Wie Otto Warburg schon vor hundert Jahren festgestellt hat [1], verarbeiten Krebszellen Glucose (landläufig, allerdings nicht korrekt mit Zucker gleichgesetzt) überwiegend im Prozess der Milchsäuregärung mit dem Endprodukt Laktat (Milchsäure). Gesunde Zellen nutzen diesen Weg der Energiegewinnung bei Sauerstoffmangel (anaeroben Bedingungen), sonst wird Glucose im Citratzyklus und der Atmungskette in den Kraftwerken der Zelle, den Mitochondrien, verwertet. Otto Warburg nahm an [2], dass diese metabolische Besonderheit, also die Milchsäuregärung unter aeroben Bedingungen (genannt aerobe Glykolyse oder auch Warburg Effekt) der Entstehung von Krebserkrankungen zugrunde liegt. Eine Fehlfunktion der Mitochondrien (der Zellatmung oder Atmungskette) und daraus resultierend eine angetriebene aerobe Glykolyse und „Zuckersucht“ sei ursächlich der Krebsentstehung. Diese Hypothese wurde durch Aufdeckung der genetisch initiierten, molekularen Mechanismen der Onkogenese widerlegt, allerdings geistert als Erbschaft der Warburg Hypothese immer noch die Meinung durch Netz und Äther, man könne Krebs durch Zuckerentzug „aushungern“ (fairerweise muss man ergänzen, dass bereits Warburg in seinen Experimenten vor 100 Jahren festgestellt hat [1], dass Krebs durch Zuckerentzug nicht ausgebremst werden kann).
Aerobe Glykolyse – ein Relikt aus der Vorzeit?
Manche Theoretiker haben die aerobe Glykolyse als Relikt aus der Vorzeit angesehen [3,4], als Zellen vor Anstieg der Sauerstoffkonzentration in der Atmosphäre auf diesen Mechanismus der Energiegewinnung angewiesen waren. Man postulierte die Aktivierung eines alten Programmes, das vormals im Sinne einer optimierten Überlebensstrategie für individuelle Zellen unter anaeroben Bedingungen wirksam war, also eines Programmes, hervorgeholt aus einer erdgeschichtlichen Zeit, bevor eine multizelluläre Organisation soziales Verhalten und Kommunikation im Zellverband notwendig machte. Auch diese Theorie kann heute als überholt oder zumindest simplifizierend gelten [5]. Wir wollen in den nächsten Absätzen einen kurzen Umriss des heutigen Erkenntnisstandes zum Metabolismus der Krebszellen versuchen.
Viele Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass sich der Metabolismus der Krebszellen nicht prinzipiell vom Metabolismus normaler Zellen unterscheidet, wenngleich mit einer besonderen Akzentsetzung. Der metabolische Motor der Krebszelle und einer normalen (nicht-malignen) Zelle hat das gleiche Bauprinzip, der der Krebszelle ist aber auf maximale Beschleunigung konditioniert. In den maligne transformierten Zellen ist ein Schalter umgelegt, der Programme maximaler Substratumsetzung aktiviert [6]. Dabei scheint es weniger um Energie zu gehen als um die Verfügbarkeit von Baustoffen für die Zellvermehrung. So wird der Überschuss an Glucose, der nicht mehr dem gesättigten Citratyklus und der Atmungskette zugeführt werden kann, in der aeroben Glykolyse verwertet [7].
Zurück zum Ursprung: Krebsgene schreiben ihre metabolischen Programme
Die Ursachen dieser metabolischen Besonderheit finden wir in den genetischen Aberrationen, den initialen Events der Onkogenese. Dies sei im folgenden beispielhaft dargestellt: Der PI3K/Akt Signalweg (PI3K= Phosphoinositide 3-Kinase; AKT= Proteinkinase B) ist zentral für die Übermittlung von Wachstumssignalen über Membranrezeptoren auf normalen Zellen [8]. Das heißt, üblicherweise unterliegt Wachstum im multizellulären Kontext einer strengen Regulation, nur bei Bindung von Wachstumsfaktoren an ihre Rezeptoren an der Zelloberfläche wird Wachstum ausgelöst. Über genannte Kinasen kommt es zu einer Aktivierung von Überlebens-und Wachstumsprogrammen, die auch den Metabolismus der Zelle mit einbeziehen [9]. Tatsächlich kann über diesen Signalweg der Warburg Effekt, also die aerobe Glykolyse, initiiert werden. Mittlerweile wurden zahlreiche andere metabolische Effekte identifiziert, die über PI3K/Akt ausgelöst werden und die nicht nur den Glucosestoffwechsel, sondern auch den Fettstoffwechsel, Proteinstoffwechsel und die Energiebereitstellung betreffen. Festzuhalten ist also nochmals, dass diese Wachstumsimpulse normalerweise reguliert sind, zum Wohl und zum Funktionieren des Zellverbandes in seiner Gesamtheit. Ist allerdings durch eine Mutation der Schalter für diesen Signalweg umgelegt und im Zustand der Daueraktivierung arretiert, ist ein Schritt Richtung Malignität vollzogen. Die Krebszelle ist durch diese – primär genetische – Alteration auf hohen Substratverbrauch – also wie auf „Völlerei“- konditioniert und vermehrt sich ohne Rücksicht auf den multizellulären Zusammenhang.
Warburg Effekt = Überschussverwertung
Durch das bessere Verständnis metabolischer Abhängigkeiten ergeben sich Ansätze für therapeutische Interventionen. Dazu muss allerdings der Komplexität der Vorgänge und auch der Flexibilität deren Regulierung Rechnung getragen werden. Der Metabolismus der Krebszellen ist gewissermaßen ein Chamäleon und kann sich völlig differenten Umgebungsbedingungen in Windeseile anpassen. Wie oben erwähnt gibt es keinen universellen Defekt der Atmungskette in den Mitochondrien als Ursache der Krebsentstehung, wie Otto Warburg annahm. Auch Krebszellen können den Citratzyklus und die Atmungskette zur Energiegewinnung nutzen [10]. Der Weg scheint nur meist durch den Glucoseinflux übersättigt, sodass zur Verwertung der überschüssigen Glucose die aerobe Glykolyse aktiviert wird [7]. Man könnte also sagen, die aerobe Glykolyse oder Warburg Effekt dient der Überschussverwertung, die Krebszellen sind aber nicht zwingend davon abhängig.
Die metabolische Flexibilität der Krebszellen äußert sich auch darin, dass keine Fixierung auf Glucose als Treibstoff für das Krebswachstum besteht, sondern dass andere Substrate, wie etwa die Aminosäure Glutamin, als Energiequelle und Baustofflieferanten genutzt werden können [11]. Selbst in individuellen Tumoren können sich, je nach Durchblutung oder anderen lokalen Gegebenheiten, Areale mit unterschiedlicher Substratnutzung finden [12]. Manche Areale des Tumors verwerten Glucose, andere Areale Aminosäuren oder das Abbauprodukt Lactat, je nach den Verfügbarkeiten von Nährstoffen bzw. Umweltbedingungen in den jeweiligen Nischen. PI3K und auch RAS (letzteres, ein Protoonkogen, durch Mutationen aktiviert bei vielen Krebserkrankungen) können die sogenannte Makropinozytose anstoßen, mit der Krebszellen umgebende Makromoleküle mittels Endozytose aufnehmen (also quasi „fressen“) und der Verwertung für Energie und Bausubstanz zuführen [13,14]. Dieser Mechanismus gewährleistet die Versorgung auch in sonst „unfruchtbarer“, karger Umgebung mit geringer Zufuhr von Nährstoffen von extern. Eine solche metabolische Flexibilität ist eine Grundvoraussetzung für die Metastasierung, bei der Krebszellen unmittelbar andere Umweltbedingungen vorfinden, denen sie sich anpassen müssen.
Wechselwirkung mit dem Microenvironment
Der Metabolismus der Krebszelle passt sich also den Umweltbedingungen an. Die Interaktion zwischen Krebs und Umwelt ist allerdings bidirektional, das heißt Umwelt beeinflußt den Metabolismus der Krebszelle, aber auch führen die metabolischen Besonderheiten der Krebszellen zu einer Beeinflussung der Umgebung [15,16]. Durch die vermehrte Glucoseverwertung und Lactatproduktion verändern proliferierende Krebszellen ihre Umgebung. Durch Ansäuerung (durch Lactat) des Microenvironments wird die Funktion von körpereigenen Abwehrzellen gehemmt, es entsteht eine Art Barriere, die Krebszellen vor dem Angriff von T-Zellen (und anderen Immunzellen) schützt. Auch die (durch den Krebs verursachte) Depletion wichtiger Nährstoffe und Metaboliten aus dem Microenvironment wirkt in gleicher Weise. Zahlreiche weitere Interaktionen sind bekannt [15,16]. Das Wechselspiel zwischen Krebs und Microenvironment kann sogar soweit gehen, dass der Metabolismus von umgebenden Bindegewebszellen (Fibroblasten) von Krebszelllen quasi „gehijackt“ wird und als Quelle für Energie und Baustoffe genutzt [17].
Ein Dreh zu Schluss: Wie Metabolite auf Gene wirken
Als sei das alles nicht vertrackt genug, gibt es noch einen weiteren, besondere Dreh in der Geschichte des Krebsmetabolismus, der uns wieder zu den Genen zurückführt. Und zwar: Die beiden wichtigen Regulatoren der Genexpression sind metabolischen Einflüssen ausgesetzt [18]: 1. die Acetylierung/Deacetylierung von Histonen (das sind Proteine, um die die DNA wie um eine Spule gewunden ist) und 2. die Methylierung/Demethylierung von regulatorischen Gensequenzen (und auch von Histonen). Die Acetylierung führt typischerweise zu einer Öffnung der Chromatinstruktur (also des Konstruktes aus DNA und Histonen) und damit zu einer gesteigerten Genexpression (Übersetzung des genetischen Codes in die entsprechenden Effektorstrukturen, also Proteine), die Deacetylierung im Gegenteil zu einer Stilllegung der betreffenden Gene. Methylierung und Demethylierung betreffen regulatorische Gensequenzen (im Sinne einer Modifikation der Nukleinsäure, genauer bestimmter Nukleobasen, an die Methylreste angehängt werden, nicht im Sinne einer Änderung des Codes selbst), wobei Methylierung typischerweise zu einer Blockade der Transkription des Gens führt, das der regulatorischen Sequenz zugeordnet ist, Demethylierung im Gegenteil zu einer Freischaltung mit nachfolgender Übertragung der genetischen Information in das funktionstragende Protein.
Über diese epigenetischen Mechanismen kommt es zu einem Einfluss bestimmter Stoffwechselprodukte auf die Genexpression. Beispielhaft sei alpha-Ketoglutarat herausgehoben [19], ein Zwischenprodukt des Stoffwechsels, das im Citratzyklus in Erscheinung tritt. alpha-Ketoglutarat ist aber auch ein wichtiger Co-Faktor für bestimmte Dioxygenasen, die für die Demethylierung von Regulatorgenen (Promotoren) sorgen, und damit die Genexpression beeinflussen. Die wichtigste Quelle für alpha-Ketoglutarat ist die Aminosäure Glutamin, und fehlt Zellen Glutamin, kommt es durch mangelnde Entstehung von alpha-Ketoglutarat zu einer verminderten Aktivierung der von diesem Metaboliten abhängigen Dioxygenasen, dadurch zu reduzierter Demethylierung von Promotoren (die dann hypermethyliert sind) und konsekutiv stillgelegten Genen. Dass dieser Mechanismus ganz spezifisch von Tumorzellen benutzt werden kann zeigen die Fälle von Krebserkrankungen mit Mutationen in der Isocitratdehydrogenase 1 oder 2 (IDH1/2). Mutationen in IDH1/2 führen dazu [20], dass die veränderten Enzyme alpha-Ketoglutarat zu 2-Hydroxyglutarat reduzieren (statt ihrer normalen Funktion nachzugehen nämlich Isocitrat zu alpha-Ketoglutarat zu reduzieren). Dadurch fehlt den demethylierenden Dioxygenasen alpha-Ketoglutarat für ihre Funktion, noch dazu übt 2-Hydroxyglutarat eine hemmende Wirkung auf die Dioxygenasen aus. Die daraus folgende Hypermethylierung von regulatorischen Sequenzen und die konsekutiv blockierte Differenzierung ist ein zentrales Charakteristikum IDH1/2 mutierter Malignome, quasi deren Signatur [21]. Darum kann die IDH 1/2 Mutation als onkogener Treiber und der aus der Mutation und veränderten Enzymaktivität resultierende Metabolit (2-Hydroxyglutarat) als Onkometabolit angesehen werden.
Inhibitoren (also Hemmer) der IDH1 oder IDH2 Aktivität haben sich in der Therapie von Krebserkrankungen, die sich durch eben eine solche Mutation auszeichnen, bewährt. Ein Beispiel, wie Interventionen in den Metabolismus von Krebserkrankungen therapeutische Relevanz haben können. Wir sehen hier die Komplexität des Räderwerkes, das die Krebszelle antreibt. Ich habe mich um einen Abriss des Metabolismus der Krebszelle bemüht und bin dazu mit Ihnen eine rasante Reise von DNA zu Mutationen, Signaltransduktionswegen, über metabolische Regelwerke und Interaktionen mit dem Microenvironment zurück zur Genexpression angetreten. Es konnte nur ein Grundriss skizziert sein. Der Metabolismus der Krebszelle ist so in allen zellbiologischen Vorgängen verankert, dass man ausgehend von der Eingangsfrage („Wie ernährt sich die Krebszelle“) auf das enzyklopädische Gesamtwissen der Onkologie zurückgreifen müsste, um eine umfassende Antwort geben zu können.
Rückblick zu den Pionieren der Krebstherapie
Wie heute stand auch in den Anfängen der Krebsmedizin der Metabolismus und metabolische Vulnerabilitäten der Krebszelle im Mittelpunkt des Forschungsinteresses. Blicken wir zurück auf das Jahr 1947, als der Bostoner Hämatologe Sydney Farber begann, Leukämiepatienten mit einem Antifolat zu behandeln, das vom Chemiker Yella Subbarao in den Lederle Labs in New York hergestellt wurde [22]. Durch Hemmung der Folsäure (eines B-Vitamins) wird die Nukleotid-Biosynthese und damit die Neusynthese von DNA und Zellteilung blockiert. Sydney Farber konnte mit dem Antifolat erstmals dramatische (wenn auch vorerst kurzfristige) Behandlungserfolge verzeichnen. Damit war ein Grundstein für die chemotherapeutische Behandlung der Leukämie gelegt und auch ganz generell für die medikamentöse Behandlung von Krebserkrankungen. Die sogenannten Antimetaboliten (deren Vertreter in den Folsäuremetabolismus, aber auch andere Stoffwechselwege eingreifen) sind eine wichtige Substanzklasse der Chemotherapeutika und auch heute noch in breiter therapeutischer Anwendung. Wer sich für die historische Entwicklung der Krebsbehandlung interessiert, der sei auf den wunderbaren Erzähler Siddhartha Mukherjee hingewiesen, der, selber Onkologe, in seinem Buch „Der König aller Krankheiten. Krebs-Eine Biografie“ höchst spannend die Entwicklung der Krebsmedizin seit ihren Anfängen nachzeichnet.
Resümee
Genauso wie damals beschäftigt der Metabolismus der Krebszelle auch heute die Köpfe der Krebsforscher. Für die Entwicklung neuer Antimetaboliten wird es notwendig sein, die hohe Flexibilität und die Fähigkeit der Krebszelle, unterschiedliche Substrate und metabolische Pfade zur Energiegewinnung und Baustoffbereitstellung zu nutzen, zu überlisten. Außerdem muss – um eine adäquate Verträglichkeit der Therapie zu garantieren – die prinzipielle Ähnlichkeit des Metabolismus der Krebszellen mit dem Metabolismus normaler Zellen im Auge behalten werden.