Warum verlieren viele KrebspatientInnen stark Gewicht, ohne dass sie es wollen? Ein ausgeprägter, ungewollter Gewichtsverlust (> 10% des Körpergewichtes innerhalb eines umschriebenen Zeitraumes) wird als Kachexie (von altgriechisch kakos hexis = schlechter Zustand) bezeichnet [1]. Leistungsschwäche und Müdigkeit (Fatigue) sind weitere typische Symptome der Kachexie. Obwohl Appetitlosigkeit und reduzierte Nahrungsaufnahme oft zum Zustandsbild beitragen, führt verstärkte Kalorienzufuhr (wie man auf den ersten Blick auf einen abgemagerten Menschen vermuten könnte) nicht zur Behebung des Problems, jedenfalls nicht als alleinige Maßnahme [2].
Tumormetabolismus als Nebenschauplatz
Auch die Tatsache, dass Krebszellen Zucker (Glucose) konsumieren und über einen speziellen Mechanismus verarbeiten, ist nur ein Teilaspekt in dem komplexen Bild. Zu Otto Warburg und seiner Hypothese sei in einem anderen Beitrag berichtet, denn hier soll es nicht um den Metabolismus der Tumorzellen gehen, sondern um die Auswirkungen der Krebserkrankung auf den Metabolismus des Patienten. Der Energiebedarf des Tumors selbst dürfte nur ein relativ kleines Scherflein zum Gewichtsverlust beitragen, selbst bei einer fortgeschrittenen Krebserkrankung. In einer Modellierung anhand klinischer Daten von KrebspatientInnen wurde ein Verbrauch von 200 Kilokalorien (kcal) pro Tag pro Kilogramm (kg) Tumormasse kalkuliert [3]. Erst bei sehr fortgeschrittenen Krebserkrankungen, etwa wenn die Tumormasse 2 kg überschreitet, wäre mit einem so großen Energieverbrauch durch die Krankheit selbst zu rechnen (>400 kcal/Tag), dass diätologische Maßnahmen (vermehrte Kalorienzufuhr) nur schwer den Zusatzbedarf ausgleichen könnten [4]. Wir wollen uns daher auf den Effekt fokussieren, den die Erkrankung auf den Metabolismus des Wirtsorganismus hat. Diese Fehlsteuerung läßt sich durch verstärkte Kalorienzfuhr (als alleinige Maßnahme) nicht korrigieren.
Vom Sekretom zum Systemversagen
Wir wissen heute, dass Krebs wie ein feindlicher Agent Kontrollsysteme des Organismus kapert, wobei auch metabolische Programme unterlaufen werden [5,6]. Die von Tumorzellen sezernierten (ausgeschiedenen) Botenstoffe, in ihrer Gesamtheit als Sekretom bezeichnet, liegen dieser Fehlsteuerung zugrunde. Die folgende systemische Instabilität hat Auswirkungen auf eine Vielzahl von Organen. So sind in diese maladaptiven Prozesse nicht nur Muskel- und Fettgewebe einbezogen, sondern auch Leber, Herz, Immun- und Zentralnervensystem. Der Abbau von Körpermasse, der durch das Anheizen kataboler Signalwege in Fahrt kommt, ist nur das nach außen offensichtlichste Signal der konsumierenden Erkrankung.
GDF15 im Zentrum einer Feedbackschleife
In einer vor Kurzem publizierten Arbeit [7] konnten Forscher aus Oklahoma einen wichtigen Puzzleteil zu unserem Verständnis der Prozesse beitragen, die der tumorbedingten Kachexie zugrunde liegen. In ihrer Arbeit konnte ein Circulus vitiosus charakterisiert werden, in dem Tumorzellen über Immunzellen ihrer Umgebung in Kommunikation mit Strukturen des Zentralnervensystems (ZNS) treten, die wiederum über adrenerge Signale Tumorzellen so beeinflussen, dass der maladaptive Prozess wie in einem Teufelskreis von Neuem angefacht wird. Ein zentraler Mediator in diesem Zirkel ist growth and differentiation factor 15 (GDF15), ein Zytokin das physiologischerweise protektive Funktionen bei einer Stressreaktion wahrnimmt [8]. GDF15 blockiert das Hungergefühl durch Bindung an seine Rezeptoren in der Area postrema und dem Nucleus tractus solitarii (Regionen im Hirnstamm), und kann über seine Wirkung auf das ZNS auch Angst induzieren [9]. Peripher befördert GDF15 den Fettabbau (induziert Lipolyse) und behindert die Rekrutierung von T-Zellen (bestimmten Immunzellen) im Sinne einer immunsupressiven Wirkung [10,11].
Mittels Untersuchungen an Tumorgewebe von PatientInnen und Untersuchungen im Tierversuch konnten die Forscher feststellen [7], dass Makrophagen im Tumor Mikroenvironment (also der zellulären und geweblichen Umgebung der Tumorzellen) maßgebliche Produzenten von GDF15 sind. Die Makrophagen ihrerseits werden durch ein bestimmtes Zytokin, das von Tumorzellen sezerniert wird, den sogenannten colony stimulating factor 1 (CSF1), zur Produktion von GDF15 angeregt. GDF15 wirkt nun auf Strukturen des ZNS und führt zu einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems mit vermehrter noradrenerger Stimulation auch im Bereich des Tumors, was einerseits ein immunsuppressives und protumorigenes Milieu befördert und andererseits die CSF1 Produktion der Tumorzellen stimuliert. So kommt es in einer sich selbst verstärkenden Schleife zu einer Dysregulation der neuroimmunologisch-metabolischen Homöostase, die zu einem kachektischen Phänotyp beiträgt.
Zusammengefasst:
Tumorzellen->CSF1->Makrophagen->GDF15-> ZNS-> noradrenerge Stimulation-> Tumorzellen->CSF1 (zusätzliche Effekte von GDF15: Lipolyse, Anorexie, Immunsuppression)
Es sei darauf hingewiesen, dass bereits eine Vielzahl anderer Regulationsstörungen auf molekularer Ebene charakterisiert wurden, die ebenso maßgeblich zur Kachexie beitragen und die auch andere Organe in katabolen Programmen arretieren können [6]. So wichtig die beschriebene Arbeit für unser Verständnis der Kachexie sein mag, behandelt sie doch nur einen kleinen Teilaspekt.
Multidimensionale Therapieansätze für den Reboot des Systems
Die metabolische Umprogrammierung des Wirtsorganismus ist, wie oben beispielhaft gezeigt, nicht alleine als unerwünschtes Symptom einer Krebserkrankung anzusehen, sondern befördert ihrerseits über Feedbackmechanismen das Tumorwachstum. Umso wichtiger scheint ein multidimensionaler therapeutischer Ansatz, der sich nicht nur gegen die Krebserkrankung selbst richtet, sondern auch metabolische, immunologische und neuroendokrine Interventionen ins Spiel bringt [12].
In einer klinischen Untersuchung [13] konnte gezeigt werden, dass Blockade von GDF15 bei kachektischen TumorpatientInnen zu einer Gewichtszunahme und Besserung weiterer Symptome der Kachexie führt (unter anderem wurde eine Zunahme der körperlichen Aktivität beobachtet). Durch metabolische Interventionen wie diese könnten, durch Unterbrechung adverser Feedbackschleifen, zugleich auch bessere Voraussetzungen zur Kontrolle bzw. wirksamen Bekämpfung der Tumorerkrankung geschaffen werden. GDF15 hat neben der anorektischen Wirkung einen immunblockierenden Effekt (es wird etwa von Plazenta sezerniert, um die feto-maternale Toleranz aufrecht zu erhalten) [11]. Auch die, oben beschriebene, durch GDF15 induzierte adrenerge Stimulation hat immunsuppressive und protumorigene Effekte. Unser besseres Verständnis dieser Regulationswege kann eine Grundlage für neue therapeutische anti-tumoröse Interventionen sein. In präklinischen und klinischen Studien [14,15] wurde gezeigt, dass durch Blockade von GDF15 (durch inhibitorische Antikörper) die Effektivität einer Immuntherapie (mit sogenannten Checkpoint-Inhibitoren) gesteigert werden kann. Unter Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren verlieren Tumorzellen ihre Maskierung, die sie sonst für T-Zellen schwer angreifbar machen würde. Voraussetzung aber für den Therapieeffekt ist, dass T-Zellen an den Ort des Geschehens (in das Tumorgewebe) eindringen können. Da dieses Eindringen in das Tumorgewebe durch GDF15 behindert wird [14], ist die Neutralisierung von GDF15 mittels eines therapeutischen Antikörpers eine erfolgversprechende Ergänzung zur Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren. Gerade ein solcher Synergismus konnte in den Forschungsarbeiten aufgezeigt werden.
Eine Intervention, die sich primär gegen die Kachexie und Katabolismus richtet (ein anti-GDF15 Antikörper), trägt somit auch zu einer besseren Bekämpfung der Tumorerkrankung bei (wie umgekehrt eine erfolgreiche Behandlung des Tumors zu Zunahme von Gewicht und körperlicher Aktivität und Abnahme von Fatigue, sowie Besserung der Lebensqualität, also Rückbildung des kachektischen Phänotyps, führen kann). Dies mag an die physikalischen Überlegungen zu Kreberkrankungen erinnern, über die ich in einem früheren Beitrag berichtet habe. Das Drehen an vielen Schrauben ist notwendig, um den Übergang von normal zu maligne wieder zu revertieren.
Resümee
Die vielfältigen Auswirkungen der systemischen Umprogrammierung im Zuge einer Krebserkrankung: Lipolyse im Fettgewebe, Proteolyse im Skelettmuskel, Versetzung des Immunsystems in einen Zustand chronischer Inflammation und Blockade seiner Effektorfunktion (und weitere Regulationsstörungen unter Einbeziehung der Leber, des Magen-Darmtraktes, des endokrinen Systems und des ZNS) liegen dem Phänotyp der Kachexie zugrunde [5]. Durch das bessere Verständnis dieser Vorgänge können therapeutische Interventionen entwickelt werden, die aus dem fatalen Teufelskreis herausführen.