Epidemiologische Untersuchungen bringen mitunter Phänomene zu Tage, für die sich keine spontanen Erklärungen anbieten. Krebs der Eierstöcke kann nur bei Frauen auftreten, Krebs der Prostata nur bei Männern, das erklärt sich gewissermaßen von selbst, warum aber erkranken (und sterben) Männer etwa dreimal so häufig an Leberkrebs wie Frauen [1]? Geschlechtsspezifischen Unterschiede, wie in der Häufigkeit von Leberkrebs, werden in Anlehnung an die Biologie auch in der Medizin als Sexualdimorphismus bezeichnet.
Leberzirrhose und Fettleber als Risikofaktoren
Um den Ursachen dieses Phänomens nachzugehen, sei zunächst ein Blick auf exogene Faktoren geworfen, die in der Genese des Leberzellkrebses eine Rolle spielen. Chronische Infektionen mit dem Hepatitis B oder C Virus sind als zwei Hauptursachen der Leberzirrhose und auch des Leberzellkrebses bekannt. Weltweit sind etwa 44% der Leberkrebsfälle auf Hepatitis B, 21% auf Hepatitis C zurückzuführen [2], wobei in der jeweiligen Häufigkeit große geografische Unterschiede bestehen. So ist etwa Hepatitis C ein dominanter Faktor in Nordafrika, Hepatitis B in Ostasien. Übermäßiger Alkoholkonsum dürfte – als dritte Hauptursache – für etwa 26% der Leberkrebsfälle verantwortlich sein [2]. In der großen Mehrzahl der Fälle (80-90%) entsteht Leberzellkrebs jedenfalls auf Basis einer Leberzirrhose (sei diese viraler oder metabolischer Genese), sodass man allein aufgrund dieser Tatsache davon ausgehen kann, dass chronisch-entzündliche Umbauprozesse im Lebergewebe eine wesentliche Rolle in der Karzinogenese spielen. Zunehmend wird, vor allem in westlichen Ländern – vierte Ursache – eine Assoziation von Leberkrebs auch mit steatotischer Lebererkrankung (also einer Fettleber, man nutzt das Akronym MASLD, metabolic dysfunction associated steatotic liver disease) beobachtet [3], deren Genese mit Übergewicht, Diabetes mellitus und anderen metabolischen Risikofaktoren verbunden ist.
Der Unterschied zwischen den Geschlechtern
Hoher Alkoholkonsum und Leberzirrhose sind also bekannte Risikofaktoren für den Leberzellkrebs und schon hier zeigen sich klare geschlechtsspezifische Unterschiede: Eineinhalb mal so viele Männer wie Frauen trinken Alkohol und auch in der Menge des Alkoholkonsums schlagen Männer die Frauen, sie trinken fast viermal so viel [4]. Kein Wunder also, dass Leberzirrhose doppelt so häufig bei Männern anzutreffen ist wie bei Frauen [5]. Dies ist sicher ein Teil der Erklärung für die Unterschied in der Häufigkeit von Leberkrebs zwischen den Geschlechtern.
Allerdings erkranken selbst Männer mit Leberzirrhose häufiger an Leberzellkrebs als Frauen mit Leberzirrhose. Eine dänische Untersuchung an Patienten mit Leberzirrhose fand – bei Patienten mit nicht-viral bedingter Leberzirrhose – eine Häufigkeit von 32 Fällen von Leberzellkrebs pro 1000 Patientenjahren bei Männern und 9 bei Frauen, also eine 3.5 mal so große Häufigkeit bei Männern [6]. Es muss also zusätzliche Faktoren geben, die dafür verantwortlich sind, dass Leberkrebs häufiger bei Männern entsteht.
Zwei Studien: Hormone prägen das Immunmilieu der Leber
Eine chinesische Studie klärt nun einen Mechanismus auf, der zu dem geschlechtsdifferenten Auftreten von Leberkrebs beiträgt [7]. Androgene, also die männlichen Sexualhormone, veranlassen die Leberzellen dazu, ein bestimmtes Zytokin zu produzieren, das sogenannte CCL2, genannt auch monocyte-chemoattractant protein, MCP-1. Dieses Zytokin wiederum lockt regulatorische T-Zellen über den Rezeptor CCR2 an den Ort des Geschehens. In Gewebe von Leberzellkrebs bei Männern fanden sich deutlich mehr regulatorische T-Zellen als bei Frauen. Diese regulatorischen T-Zellen haben nun einen hemmenden Einfluss auf die Immunattacke, die sich gegen die Krebszellen richten könnte, also modulieren ihre Umgebung im Sinne einer Immunsuppression.
Umgekehrt dürften Östrogene eine immunaktivierende Wirkung im Lebergewebe zur Geltung bringen und so – im Gegensatz zu Androgenen – schützend hinsichtlich der Entwicklung von Leberzellkrebs wirken. In einer älteren Studie aus dem Jahr 2012 wurde gezeigt, dass Östrogene die alternative Aktivierung von Makrophagen (Freßzellen) in den sogenannten M2 Phänotyp, der zur Immunsuppression beiträgt, blockieren können [8]. Die männlichen und weiblichen Sexualhormone beeinflussen das Immunmilieu der Leber also gegenteilig, immundämpfend die Androgene, immunstimulierend die Östrogene. So würden sich anhand dieser zwei Studien die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Häufigkeit von Leberkrebs aus den Wirkungen der Sexualhormone auf das Immungleichgewicht dieses Organs erklären.
Es sei erwähnt, dass die Immunmodulation nicht der einzige Mechanismus ist, wie Sexualhormone die Entwicklung von Leberkrebs beeinflussen, auch direkte Wirkungen auf Leberzellen wurden beschrieben, etwa die Induktion einer bestimmten Phosphatase (der PTPRO) durch Östrogene [9], die einen hemmenden Einfluss auf den sogenannten JAK/STAT Signalweg hat, der wiederum wesentlich für Tumorwachstum und Metastasierung beim Leberkrebs ist. Auch daraus würde wieder ein erhöhter Schutz vor hepataler Karzinogenese bei Frauen resultieren.
Gibt es therapeutisches Potential für eine Hormonmodulation?
Anhand dieser Untersuchungen stellt sich die Leber als ein sexuell dimorphes Organ dar, das durch unterschiedlichen Hormoneinfluss bei Männern und Frauen eine sehr unterschiedliche Vulnerabilität im Hinblick auf die Karzinogenese erkennen läßt. Können diese Erkenntnisse zum hormongesteuerten Immungleichgewicht der Leber therapeutisch genutzt werden? Dazu gibt es zumindest Indizien. Retrospektive Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Hormonersatztherapie in der Menopause (dazu werden heute typischerweise Kombinationspräparate von einem Östrogen mit einem Progesteron eingesetzt) die Häufigkeit von Leberkrebs bei Frauen um etwa 50% reduzieren kann [10]. Daraus sollte man nicht schliessen, dass Hormonersatztherapie generell für menopausale Frauen empfohlen werden sollte, aber in die Diskussion über Indikation, Nutzen und mögliche Risiken einer solchen Behandlung könnte diese Erkenntnis sehr wohl einfliessen. Studien zur Hormonersatztherapie bei Frauen mit Zirrhose (eine Population mit erhöhtem Risiko für Leberkrebs) liegen zwar nicht vor, aus den hier dargestellten Erkenntnissen ließe sich aber in Analogie zu einem Indizienverfahren wohl ein besonderer Nutzen der Hormonersatztherapie in dieser besonderen Risikopopulation vermuten. In einer retrospektiven Analyse aus Taiwan kam es bei Frauen mit chronischer Hepatitis B Infektion ohne Hormonersatztherapie in 1.2% zu einem Leberzellkrebs, mit Hormonersatztherapie in nur 0.6% [11]. Auch bei Patientinnen mit MASLD scheint eine Hormonersatztherapie mit günstigen Effekten verbunden zu sein [12]. Ein Ansatz bei Männern, der Einsatz von Antiandrogenen, also Medikamenten die die Androgenwirkung blockieren, in klinischen Studien zum Leberzellkrebs, hat sehr enttäuschende Ergebnisse erbracht. Im Erkrankungsstadium hat sich die Blockade der Androgenwirkung als nicht wirksam erwiesen [13,14]. Möglicherweise kommt es darauf an, solche Interventionen früh einzusetzen, also nicht erst wenn ein Leberkrebs entstanden ist, sondern in Risikopopulationen, etwa bei Männern mit Leberzirrhose. Dazu gibt es bis jetzt (meines Wissens) keine klinischen Untersuchungen, sehr wohl aber Studien im Tierversuch, die zeigen, dass Antiandrogene die Karzinogenese im Lebergewebe blockieren können [15].
Fazit:
Das Verständnis der biologischen Vorgänge in unserem Organismus ist sehr oft der Schlüssel dazu, wirksame Therapien zu entwickeln oder auch präventiv die Entstehung einer Krankheit zu verhindern. Da wir in unserem Organismus viele Organe, Gewebe und deren regulatorische Vorgänge zu berücksichtigen haben, dürfen therapeutische Interventionen das Gesamtbild nicht aus dem Auge verlieren. In der Entwicklung einer Hormonmodulation zur Prophylaxe oder Therapie des Leberzellkrebses werden die Effekte einer solchen Intervention auf den Gesamtorganismus berücksichtigt werden müssen.