Traditionelle Chemotherapeutika wirken auf proliferierende (also sich teilende) Zellen und je schneller die Teilungsrate, desto stärker die Wirksamkeit auf die betreffende Zellpopulation [1]. Da Krebszellen sich häufig (nicht immer) durch eine hohe Proliferationsrate auszeichnen, besteht eine besondere Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie, die therapeutisch ausgenutzt wird. Auf Nebenwirkungen muss allerdings geachtet werden. Die nicht-selektive Wirkung auf proliferierende Zellen (auf die verschiedenen Mechanismen der einzelnen Zytostatika sei hier nicht eingegangen) liegt der geringen therapeutischen Breite dieser Substanzen zugrunde. Auch gesunde Gewebe können beeinträchtigt werden, vorwiegend solche mit höherem Anteil von Zellen, die in Teilung begriffen sind, etwa das Knochenmark, Darmepithel oder die Haarfollikel. Damit die Toxizität nicht überhandnimmt, wird Chemotherapie in Zyklen verabreicht, also in Intervallen, in denen den normalen Zellen die Regeneration durch Reparaturmechanismen ermöglicht werden soll. Dies kann deswegen funktionieren, da gesunde Zellen im Gegensatz zu Krebszellen über intakte Reparaturmechanismen verfügen, die Schäden an der Erbsubstanz (DNA) schnell und effektiv beheben können. Krebszellen wird hingegen im Takt der Therapieintervalle eine solche Erholung nicht gegönnt, die Reparatur der Chemotherapie-induzierten Schäden gelingt langsamer oder gar nicht, was im kumulativen Effekt über mehrere Therapiezyklen zu einer möglichst umfassenden Ausschaltung der Krebserkrankung führen soll.
Seneszenz: Zellen im Ruhestand
Sterben die Krebszellen durch Chemotherapie vollständig ab, so geschieht dies typischerweise im Prozess der Apoptose, also einer Form des programmierten Zelltodes, den die Zelle infolge einer nicht korrigierbaren Schädigung unterläuft. Ist die Schädigung der Krebszellen allerdings subletal, kommt es entweder zur Quieszenz, also einem vorübergehenden Teilungsstopp, aus dem sich die Krebszelle wieder aktivieren kann, oder zur Seneszenz, worunter eine Art Dauerschlaf verstanden wird [2,3]. Seneszente Zellen haben die Fähigkeit zur Replikation (Zellteilung) dauerhaft verloren, können also am Krebswachstum selbst nicht teilnehmen, allerdings sind diese Zellen nicht abgestorben, sondern vital und weiterhin metabolisch aktiv. Erwähnt sei, dass Seneszenz nicht nur durch Chemotherapeutika induziert werden kann, sondern auch durch andere Formen der Zellschädigung. Außerdem ist Seneszenz Teil des zellulären Alterungsvorganges (daher der Name „senescere“ = alt werden) [4].
Die gute Seite der Seneszenz: Immunaktivierung
Nun kann die Induktion von Seneszenz in Krebszellen primär zum Therapieerfolg beitragen, da sich diese Zellen nicht mehr teilen und somit auf den ersten Blick keine Gefahr mehr für den Patienten darstellen. Außerdem ist in gewissen Konstellationen auch ein immunaktivierender Einfluss durch seneszente Zellen möglich [5]. Seneszente Tumorzellen können ein Interferon Signalmuster ausbilden (Typ 1 oder 2 Signalmuster, dies unterscheidet sich in den Untersuchungen je nach experimentellem Setup), das die Präsentation von Seneszenz-assoziierten Peptiden und auch Tumor-spezifischen Peptiden auf MHC Klasse 1 Molekülen an der Zelloberfläche propagiert [6,7]. Damit wird die Aktivität CD8 positiver T Zellen, die sich gegen diese Tumor-spezifischen Peptide richtet, und damit eine Tumor-protektive Wirkung befördert.
Die böse Seite der Seneszenz: Das Sekretom als Übeltäter
Die beschriebenen positiven Einflüsse der Seneszenz scheinen aber abhängig von Zeit und Kontext zu sein. Jüngst wurden konträre Mechanismen aufgedeckt, wodurch sich ein differenzierteres Bild ergibt [8,9]. Seneszente Zellen können Stoffe sezernieren, die sich ungünstig auf das umgebende Milieu auswirken und replikativ kompetente (quieszente, nicht-seneszente) Krebszellen zu erneuter Aktivität anregen oder sie vor Immunangriffen schützen können. Die Mixtur, die von seneszenten Zellen an die Umgebung abgegeben wird, setzt sich aus Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Metalloproteinasen, sowie auch bestimmten Metaboliten zusammen. Man spricht vom „senescence associated secretory phenotype“ (kurz SASP) um das Sekretionsmuster seneszenter Zellen zu bezeichnen [10].
Zytokine des SASP blockieren Immunzellen
Mittlerweile sind verschiedene Mechanismen im Detail aufgeklärt, durch die der SASP einen ungünstigen Verlauf der Krebserkrankung befördern kann [8,9]. Beispielhaft sei eine Arbeit erwähnt, die die Induktion eines immunsuppressiven Milieus durch seneszente Tumorzellen (kolorektaler Tumore) beschreibt [11]. Seneszente Tumorzellen produzieren den Chemokin Liganden 12 (CXCL12), der prinzipiell als Chemoattraktor für CD8 positive T-Zellen gilt (diese exprimieren den Rezeptor für CXCL12, den Chemokin Rezeptor 4 =CXCR4). Durch eine Überschussproduktion von CXCL12 durch seneszente Zellen scheinen aber gegenregulatorische Mechanismen in Kraft zu kommen, die zu einer Herabregulierung von CXCR4 auf zytotoxischen -Zellen führen und damit zu einer mangelhaften Einwanderung dieser protektiven Immunzellen in das Tumorgewebe. Seneszente Tumorzellen bilden also gewissermaßen ein sekretorisches Schutzschild gegenüber dem Angriff von T-Zellen aus. Diese immunsuppressive Wirkung wird durch einen weiteren Faktor des SASP verstärkt und zwar den Colony stimulating factor 1 (CSF1), der die Differenzierung monozytärer Zellen in Makrophagen mit einem immunsuppressiven M2 Phänotyp vorantreibt [11], was sich ebenso negativ auf die Aktivität zytotoxischer (CD8 positiver) T-Zellen auswirkt.
Seneszente Krebszellen können also indirekt den Erkrankungsrückfall begünstigen, wenngleich sie nicht selbst an der Proliferation und damit dem eigentlichen Krebswachstum teilnehmen. Es zeigt sich, dass Seneszenz einen Januskopf hat und einen sehr unterschiedlichen- oft gegenläufigen – Einfluss auf das Rezidivrisiko, je nach den Begleitumständen.
Ein weiteres eindrückliches Beispiel für die diskrepanten Effekte der seneszenten Zellpopulation liefert die akute myeloische Leukämie (AML), wobei auf die Einzelheiten der Arbeiten [12,13] hier nicht eingegangen werden soll. Es zeigt uns, dass die gegenläufigen Effekte der Seneszenz bei ein und derselben Krankheitsentität identifizierbar sind.
Wie der Metabolismus seneszenter Zellen die Metastasierung befördern kann
Besonders hingewiesen soll auch darauf sein, dass seneszente Tumorzellen zwar (typischerweise) nicht mehr replikativ aktiv sind, sich also nicht mehr teilen, allerdings weiterhin metabolisch aktiv. Eine unlängst publizierte Arbeit macht deutlich, wie bestimmte Metaboliten des Sekretoms seneszenter Zellen eine Disseminierung (Ausbreitung) von Krebszellen befördern können [14]. In einer umfassenden Analyse zeigen die Forscher, dass durch Behandlung eines Ovarialkarzinoms mittels Chemotherapie seneszente Zellen entstehen, in denen ein vermehrter Glucoseverbrauch stattfindet und dass in Folge als metabolisches Überschussprodukt Fructose in die Umgebung abgegeben wird. Fructose ist also ein Metabolit, der sich dem SASP zurechnen lässt. Wie in der Arbeit dargelegt wird, führt Fructose nicht zu einer Stimulation der Proliferation (also der Zellteilung) benachbarter (nicht seneszenter) Krebszellen, sondern über mehrere Zwischenschritte zu einer verminderten Cholesterin-Biosynthese in diesen Zellen, dadurch zu einem verminderten Cholesteringehalt der Zellmembran und damit Begünstigung der Loslösung der Krebszellen aus einem Zellverband und von der extrazellulären Matrix, was eine Disseminierung (Ausbreitung/Metastasierung) des Ovarialkarzinoms begünstig.
Resümee
Die beschriebenen Arbeiten zeigen den Januskopf der Seneszenz nach primär erfolgreicher Krebstherapie. Einerseits kann die Immunkontrolle der Krebserkrankung begünstigt werden (vermutlich in der Anfangsphase der Seneszenz), andererseits ist (vermutlich in späteren Phasen) der gegenteilige Effekt möglich. Auch nicht-immunologische Einflüsse seneszenter Zellen auf eine Krebserkrankung sind möglich, wie oben beschrieben. Es bedarf noch weiterer Forschung, um Bedingungen dieser verschiedenen Zustände dingfest zu machen und therapeutisch nutzbar. Derzeit ist noch unklar, wie für die klinische Praxis die Zeiträume oder generell die Konstellationen definiert werden können, in denen seneszente Tumorzellen vorwiegend schädlich oder vorwiegend nützlich sind. Falls es aber gelingen sollte, ein Zeitfenster mit immunaktivierender Konstellation der Seneszenz zu definieren, könnte sich dafür der Einsatz von Immuntherapeutika, etwa Checkpoint-Inhibitoren, besonders erfolgreich erweisen, konkret wenn es damit gelingt, die Seneszenz-induzierte T-Zell Aktivierung zu verstärken [2,9]. Andererseits, und zwar für Zustände in denen adverse Effekte der seneszenten Zellen dominieren, ist ein angedachtes und in ersten klinischen Studien bereits untersuchtes Vorgehen der Einsatz sogenannter Senolytika [2,9,15,16], die seneszente Zellen ausschalten können (dies können natürliche Substanzen sein wie Quercetin oder senolytisch wirksame Medikamente wie Dasatinib oder Navitoclax). Es zeigt sich wieder: Je mehr von der Biologie der Krebserkrankungen und den Effekten der Chemotherapie verstanden wird, desto gezielter kann an Verbesserungen der Behandlungsergebnisse gearbeitet werden.