Die Gesamtheit der Proteine des Plasmas wird Proteom genannt und ihre Untersuchung Proteomics. Mit ausgeklügelten Methoden wie dem Proximity Extension Assay ist es heute möglich, mit einer sehr kleinen Probe Blutplasma (also dem „flüssigen“, nicht-zellulären Anteil des Blutes) ein umfangreiches Profil der darin vorhandenen Proteine zu erstellen. Ergänzt werden kann die Untersuchung des Plasmas mit einer Analyse des genetischen Codes: Die Expression eines Gens (und damit die Produktion des Proteins) wird durch bestimmte Codes (in chromosomalen Abschnitten, die dem Gen eng benachbart sind) gesteuert oder beeinflusst, die mit Sequenzanalyse aufgedeckt werden können. Dies erlaubt dann Rückschlüsse auf Vorhandensein und Menge des jeweiligen Proteins im Blutplasma.
Naheliegend ist es, mit solchen Methoden zu untersuchen, ob sich Assoziationen zwischen bestimmten Proteinmustern und dem Auftreten von Krebserkrankungen herstellen lassen. Zwei Untersuchungen aus dem Jahr 2024 haben sich genau dieser Frage gewidmet. In der ersten Untersuchung [1] wurde ein Proteinprofil des Plasmas bei 44.645 Personen erhoben (UK Biobank), von denen 4921 späterhin an einem Malignom erkrankten. Von 1463 im Profil untersuchten Proteinen fand sich für 371 eine Assoziation mit zumindest einem der 19 untersuchten Malignome. Es wurde in der Patientenpopulation auch nach Hinweisen gesucht, ob sich Assoziationen im Proteinmuster nicht nur bei bestehender Krebserkrankung, sondern bereits vor Diagnosestellung des Malignoms aufzeigen lassen. Tatsächlich fanden sich 107 Proteine schon 7 Jahre vor Diagnosestellung mit einem Malignom assoziiert, so etwa Proteine der Tumor Nekrose Faktor (TNF) Rezeptor Familie und des Fc Rezeptors mit hämatologischen Neoplasien. Ob diese Proteine tatsächlich ursächlich für diese Erkrankungen eine Rolle spielen, ist durch die Assoziation allerdings noch nicht bewiesen. Es könnte sich auch um Begleiterscheinungen halten, nicht ursächlich der Neoplasie sondern gerade umgekehrt verursacht durch die entstehende Krebserkrankung. Für das Myelom wurde eine Assoziation zu dem Eiweiß „signaling lymphocyte activation molecule F7“ (SLAMF7) hergestellt, und diese ließ sich bereits 3 Jahre vor Diagnosestellung detektieren. SLAMF7 ist auf der Oberfläche von Myelomzellen exprimiert und wird von diesen auch sezerniert, also an das Plasma abgegeben. So könnte in diesem Fall die Assoziation einfach auf der frühen prä-diagnostischen Expansion des Myelomzellklons beruhen und keinen kausalen Zusammenhang im Sinne eines Beitrages zur Entstehung des Myeloms implizieren.
In der zweiten Studie [2] wurde auf große Datensätze von sogenannten „genome wide association studies“ (GWAS) zurückgegriffen. So konnten vermutete Plasma- Proteinmuster von > 300.000 Patienten mit Krebserkrankung ausgewertet werden. Vermutet deshalb, weil die Analyse die genetischen Codes auswertete, die die Plasmaspiegel einer Anzahl von Proteinen bestimmen (siehe auch den einleitenden ersten Absatz zu diesem Beitrag), aber nicht das Blutplasma selbst untersucht wurde. Mit dieser Methode fanden sich unter 2074 zirkulierenden Proteinen 40 mit Assoziation zu bestimmten Krebserkrankungen. Auch hier stellt sich die Frage, was diese Assoziation eigentlich zu bedeuten hat. Erstens sind zahlreiche der aufgedeckten Proteine eigentlich zelluläre Bauteile, wie etwa der „fibroblast growth factor receptor 3“ (FGFR3), der in der Analyse mit Blasenkarzinom assoziiert ist und tatsächlich eine bereits seit längerem gut dokumentierte Rolle in der Entstehung des Blasenkarzinoms spielt. Die Frage, die sich also hier stellt ist: Ist der kleine, im Blut zirkulierende Anteil des Proteins relevant, oder ist es nicht doch etwa so, dass der Code auch für die Expression von FGFR3 im Blasengewebe eine Rolle spielt und dass dies eigentlich ausschlaggebend hinter der identifizierten Assoziation steht? Die sogenannte „odds ratio“ oder das Chancenverhältnis für die Entwicklung von Blasenkrebs bei erhöhtem FGFR3 im Plasma beträgt 2.54. Dies ist ein gewisses Maß für die Wahrscheinlichkeit, allerdings nicht identisch mit der Wahrscheinlichkeit. Mathematisch ausgedrückt bedeutet es, dass man für alle 100 Personen ohne erhöhten FGFR3 im Plasma, die Blasenkrebs entwickeln, mit der Entwicklung von Blasenkrebs bei 254 Personen rechnen muss, bei denen FGFR3 im Plasma erhöht ist. Die Chance, Blasenkrebs zu entwickeln, lässt sich mit einem Wort nicht mit FGFR3 im Plasma alleine erklären, bestenfalls handelt es sich um einen Marker, der ein etwas erhöhtes Risiko anzeigt, ohne dass damit eine Rolle in der Entstehung der Krebserkrankung bewiesen wäre.
Aktuell wurde eine Studie [3] publiziert, die noch umfassender die Signifikanz der Plasmaproteine (des Proteasoms) analysiert, nicht nur im Hinblick auf Malignome, sondern auf eine Vielzahl anderer Erkrankungen, etwa kardiovaskuläre, metabolische, psychiatrische Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, Infekterkrankungen und Kinderkrankheiten. In dieser Analyse wurde sehr überzeugend dargestellt, dass Proteine, die sich bei Krebserkrankungen ausgelenkt finden, auch etwa bei Infektionskrankheiten erhöhte Plasmaspiegel aufweisen, sodass eher von Markern für eine inflammatorische Disposition (jedweder Ursache) gesprochen werden kann, als von spezifischen Krebsmarkern. Diese überzeugende Arbeit belegt, dass es methodisch bei der Erhebung detaillierter Profile notwendig ist, nicht nur den jeweiligen Status bei einer Erkrankung gegen den Normalzustand (beim Gesunden) abzugleichen, sondern diese Untersuchungen (Genomics, Proteomics etc.) umfassend über eine Vielzahl von Erkrankungsgruppen anzuwenden, um in einer holistischen Betrachtung die eigentliche Relevanz bestimmter Marker definieren zu können.