Schon längere Zeit verfolgen unsere epidemiologisch orientierten KollegInnen ein seltsames Phänomen. Menschen mit Alzheimer Demenz erkranken deutlicher seltener an Krebs als AltersgenossInnen ohne Alzheimer Demenz und umgekehrt erkranken KrebspatientInnen, bzw. PatientInnen die eine Krebserkrankung überstanden haben, deutlich seltener an Alzheimer Demenz als Menschen die nie an Krebs erkrankt waren. Für PatientInnen mit Alzheimer Demenz dürfte sich das Risiko an Krebs zu erkranken um fast 50% reduzieren, für onkologische PatientInnen, das Risiko eine Alzheimer Demenz zu entwickeln, um fast 40% [1]. Schützt also die eine „Geisel der Menschheit“ vor der anderen?
Ein Krebsprotein bindet an Amyloidplaques
Forscher aus Wuhan scheinen eine Erkenntnis zu dem Puzzle beigetragen zu haben [2], als das wir das komplizierte Wechselspiel dieser Erkrankungen in unserem Organismus verstehen müssen. Woher kommt der Schutz vor Alzheimer Demenz bei onkologischen Erkrankungen? Von Krebszellen produzierte Proteine verteilen sich über das Blut und können auch, indem sie die Blut-Hirnschranke durchdringen, das Gehirn erreichen. Manche dieser von Krebszellen stammenden Proteine, so die Forschungsergebnisse, binden an die so abträglichen Amyloidplaques, die als einer der wesentlichen Auslöser der Alzheimer Demenz gelten (die Amyloidplaques, vorwiegend Ablagerungen von β-Amyloid, führen über verschiedene Mechanismen zur Schädigung der Nervenzellen, der Neurone). Die an die Plaques angelagerten Proteine von Krebszellen wirken als Warnsignal für die Wächterzellen des Gehirns, die Mikroglia. Diese Zellen haben eine entfernte Verwandschaft mit den Monozyten/Makrophagen, die die Freßaufgaben des Immunsystems außerhalb des Gehirns verantworten, leiten sich aber von früheren zellulären Vorstufen in der Embryonalentwicklung ab [3].
Konkret soll das von Tumorzellen produzierte Cystatin-C für die Aktivierung der Mikroglia verantwortlich sein [2]. Die chinesischen Forscher zeigten (in Mäusen), dass Cystatin-C an einen wichtigen Rezeptor (eine Andockstelle) der Mikroglia, TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid, cells 2), bindet und dadurch die Aufräumfunktion dieser Zellen im Bereich der Amyloidplaques aktiviert. Dadurch kommt es zum Abbau dieser schädlichen Depots und zu einem Schutz der Nervenzellen vor Amyloid-induzierter Degeneration. Soweit die neuen Erkenntnisse.
Zusammengefasst: Krebszellen-> produzieren Cystatin-C-> dieses bindet an Amyloid im Gehirn-> dies führt zur Aktivierung von Freßzellen (Mikroglia) -> es erfolgt ein Abbau von Amyloid-> Nervenzellen können sich regenerieren bzw. weitere Schädigung durch Amyloid wird verhindert
Fragen zu Cystatin-C
Kritisch könnte man hinsichtlich des Neuigkeitswertes anmerken, dass bereits eine Publikation aus dem Jahr 2007 einen hemmenden Effekt von Cystatin-C auf die β-Amyloid Plaquebildung konstatiert [4], wenngleich damals nicht ein Konnex zu Tumorerkrankungen hergestellt wurde. Cystatin-C ist ein Protein, das von allen kernhaltigen Zellen produziert werden kann und dessen Blutspiegel, da es über den Harn ausgeschieden wird, stark mit der Nierenfunktion korrelieren [5]. Tatsächlich ist dieses Eiweiß in der Medizin vor allem als Marker für die Nierenfunktion bekannt. Warum also, wenn die erwähnten Arbeiten richtig liegen, haben PatientInnen mit Nierenerkrankungen (und erhöhten Cystatin-C Blutspiegeln) kein erniedrigtes Risiko für Alzheimer Demenz? Man könnte spekulieren, dass es bei Niereninsuffizienz andere metabolische Faktoren gibt, die den protektiven Effekt von Cystatin-C überlagern bzw. neutralisieren. Wie so oft in der Wissenschaft bleiben auch in dieser Geschichte offene Fragen, deren Beantwortung sich zukünftige Forschungsprojekte zur Aufgabe machen müssen; die Erkenntnis aber, dass Mikroglia sich so aktivieren lassen, dass schädliche Amyloidplaques abgebaut werden, ist ein wichtiger Baustein für zukünftige Therapien der Alzheimer Demenz.
Wie das Alzheimer Amyloid gegen Krebs wirkt
Andere Arbeiten haben sich mit der Kehrseite der Medaille beschäftigt, also mit der Frage, wie die Alzheimer Erkrankung ihrerseits mit Krebszellen kommuniziert und das Anwachsen von Tumoren verhindern kann. Forscher aus den USA konnten zeigen [6], dass das Amyloid Precursor Protein (das Vorläuferprotein für die β-Amyloid Spaltprodukte) und Amyloid-β 40 einen stimulierenden Einfluss auf T-Zellen (Immunzellen mit wichtiger Abwehrfunktion) haben. Die Jugendlichkeit und Fitness der T-Zellen ist für eine funktionierende Tumorabwehr entscheidend und das Alzheimer Amyloid scheint dazu einen positiven Beitrag zu leisten. Im Mausmodell wirken die mit Amyloid „gedopten“ T-Zellen protektiv gegen Tumore.
Zwei ergänzende Absätze für Spezialisten, die an weiteren Details interessiert sind
Die Autoren identifizieren eine Hemmung der Mitophagie als ausschlaggebend für den stimulierenden Effekt der Alzheimer Proteine auf T-Zellen. Warum aber gerade eine Hemmung der Mitophagie ausschlaggebend dafür sein soll, bleibt etwas rätselhaft. Bei der Mitophagie werden ältere Mitochondrien (Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle) einem Abbau unterzogen, also aus dem Verkehr gezogen, damit junge, funktionsfähige Mitochondrien ihre Aufgabe übernehmen können. Dies ist ein wichtiger protektiver Prozess in Neuronen. Eine Hemmung der Mitophagie in Neuronen durch Amyloid wirkt ungünstig auf die neuronale Funktion, beschleunigt die neuronale Degeneration und trägt so zur Alzheimer Demenz bei [7]. Es stellt sich die Frage, warum dieser Mechanismus gerade bei T -Zellen zu einer besseren Funktionsfähigkeit und gesteigerten Abwehrfunktion gegen Krebs führen soll. Andere, wichtige Publikationen zeigten gerade das Gegenteil, dass eine gehemmte Mitophagie und damit fehlende Erneuerung der Mitochondrien in T-Zellen zu einem Erschöpfungszustand dieser Abwehrzellen beitragen kann [8]. Ein Widerspruch in Forschungsergebnissen, für den es noch keine gute Erklärung gibt.
Die Frage, die sich bei dieser Arbeit außerdem stellt ist, wie das Amyloid Precursor Protein und Amyloid-β 40 Einfluss auf T-Zellen nehmen können. Kommt es bei Alzheimer Demenz zu einer Anhäufung dieser Abwehrzellen an Amyloid-geschädigten Stellen des Zentralnervensystems? Werden die T-Zellen dort durch Amyloid quasi aufgefrischt und gelangen sie dann verjüngt erneut in die Peripherie, um dort ihren Aufgaben in der Tumorabwehr nachzukommen? Welche Art von T-Zellen kommt hier vorwiegend ins Spiel? Man könnte vermuten, die sogenannten zytotoxischen T-Zellen, da diese typischerweise an vorderster Front der Tumorabwehr stehen [9], es gibt aber andere wichtige T-Zell Untergruppen wie die T-Helferzellen, regulatorische T-Zellen oder Natural Killer T cells, und deren Bedeutung in dem Prozess bleibt undefiniert. Auch hier bleiben also viele Fragen offen und die Aufgaben, die sich der Wissenschaft stellen, sind noch lange nicht erschöpft.
Was wir festhalten können: Das Immunsystem spielt eine Hauptrolle in der Protektion gegen Krebserkrankungen, ganz generell und auch konkret bei der Alzheimer Demenz.
Über die Rolle des Lipidstoffwechsels und insbesondere des Apolipoproteins E (APOE) in seinen drei Varianten für die Alzheimer Demenz und in der Entstehung von Krebserkrankungen sei in einem anderen Blogbeitrag berichtet.