Im letzten Beitrag bin ich nähere Informationen zu dem Spielmeister Zufall schuldig geblieben, der für die meisten Mutationen verantwortlich ist, die im Laufe unseres Lebens in unseren Genen akkumulieren. Um dieses Thema aufzugreifen und meine Schuld zu begleichen greife ich auf zwei Arbeiten zurück, die unter der Führung eines der eminentesten Krebsforscher unserer Zeit entstanden sind, des Onkologen Bert Vogelstein von der John Hopkins Universität in Baltimore [1,2]. Die Forscher gingen in den beiden Arbeiten von der Grundthese aus, dass zufällige Fehler in der DNA Replikation, die während der Zellteilung auftreten, für zumindest einen Teil der Mutationen verantwortlich sein müssten, die die Krebsentstehung begünstigen. Schon längere Zeit war bekannt, dass typischerweise mehrere Mutationen in verschiedenen Genen, die die Zellproliferation beeinflussen, zusammenkommen (akkumulieren) müssen, damit Krebs entsteht [3]. Neben äußeren Einflüssen, die diese Mutationen auslösen (etwa Karzinogene des Tabakrauches) und der Vererbung (Mutationen, die von einer Generation auf die nächste vererbt werden) wäre der Zufall als ein dritter Faktor anzusehen, der in die Berechnung einbezogen werden müsste. Schon in früheren Arbeiten [4] hatten die Autoren festgestellt (neben anderen), dass bei jeder Teilung einer normalen Stammzelle durchschnittlich 3 Fehler der DNA Replikation (Mutationen) auftreten, wobei die meisten dieser Fehler glücklicherweise relativ konsequenzlos bleiben (sogenannte „passenger mutations“). Manche dieser Irrtümer in der DNA-Replikation führen aber zu Mutationen, die die Krebsentstehung begünstigen (sogenannte „driver mutations“).
Auf den Spuren des Zufalls
In der ersten der erwähnten Arbeiten [1] stellen die Autoren eine starke Korrelation zwischen der Häufigkeit von 31 verschiedenen Krebsarten und der Teilungsrate der Stammzellen in den jeweiligen Geweben fest, von denen die Krebsart ausgeht (Darmkrebs aus Darmepithel etwa). Mathematisch kann man anhand der festgestellten Korrelation laut den Autoren davon ausgehen, dass zufällige Irrtümer in der DNA Replikation für etwa 65% des Krebsrisikos beim Menschen verantwortlich sind.
In der Folgearbeit [2] untersuchten die Autoren 17 verschiedene Krebsarten, jetzt allerdings nicht nur anhand von US Datensätzen, sondern anhand von Daten aus 69 Ländern weltweit. Auch in dieser erweiterten Untersuchung konnte dieselbe Korrelation zwischen der Häufigkeit einer Krebsart und der Teilungsrate der Stammzellen in dem Ausgangsgewebe festgestellt werden, ein starkes Indiz dafür, dass Zufallsereignisse (Fehler) während der Zellteilung eine Rolle bei der Krebsentstehung spielen. In der Folgearbeit ergänzten die Autoren einen zweiten Schritt: Anhand genomischer und epidemiologischer Datensätze wurde eine Abschätzung der jeweiligen Beiträge der Faktoren 1. Erblichkeit, 2. externe Einflüsse (z.B. Umwelteinflüsse, Ernährung) und 3. Zufall, zu der dem Krebs zugrunde liegenden Mutationslast vorgenommen. Insgesamt wurden 32 Krebsarten anhand von Datensätzen aus dem UK Cancer Research Krebsregister untersucht. Die Autoren kamen auf einen Beitrag von durchschnittlich 66% durch den Zufall, 29% durch externe Faktoren und 5% durch Erblichkeit, zur Mutationslast bei Krebserkrankungen beim Menschen generell. Es besteht allerdings eine große Variabilität der jeweiligen Beiträge zwischen den verschiedenen Krebsarten; beim Lungenkrebs etwa spielen externe Faktoren eine viel größere Rolle, die bei einer Beitragsgröße von 61-70% liegt, sodass der Einfluss des Zufalls auf 29-38% schrumpft. Die Berechnung bzw. Abschätzung mag etwas artifiziell wirken, die Grunderkenntnis, dass der Zufall eine viel größere Rolle bei der Krebsentstehung spielt, als wir gewöhnlich annehmen, ist für mich allerdings überzeugend.
Die Arbeiten wurden vielfach diskutiert und auch kritisiert, insbesondere mit dem Hinweis auf die Vermeidbarkeit von Krebserkrankungen durch Lebensstilmodifikation. Die Autoren entgegnen letzterer Kritik, dass auch bei einem Beitrag des Zufalls an der Mutationslast beim Lungenkrebs von rund einem Drittel, die Vermeidbarkeit von Lungenkrebs dennoch bei 90% liegen kann. Die Vermeidbarkeit hängt ganz wesentlich von dem Schwellenwert ab, ab dem eine Kumulation von Mutationen die Erkrankung auslöst. Deswegen kann eine Reduktion der Mutationslast auch nur um einen kleinen Anteil ausreichen, einen Großteil der Krebserkrankungen zu verhindern, weil die Mutationen unter dem jeweiligen Schwellenwert klinisch nicht in Erscheinung treten (der Mensch ist trotz dieser Mutationen gesund).
Zurück zu den Ursprüngen
Eine Kritik möchte ich selbst formulieren. In den Arbeiten scheint unter Erblichkeit vor allem das monogenisch vererbte Risiko verstanden zu werden (also Risiko durch nach Mendelschen Regeln vererbte Krebsgene wie etwa mutiertes BRCA1). Werden polygenische Einflüsse berücksichtigt, müsste die Erblichkeit viel höher gewichtet werden, wie andere Arbeiten zeigen. In Untersuchungen an Zwillingen [5,6] wurde ein Beitrag von erblichen Faktoren zu Krebserkrankungen von durchschnittlich etwa 30% festgestellt (durchschnittlich, da sich der Anteil der Erblichkeit stark von Krebsart zu Krebsart unterscheidet). Auch eine gerade vor kurzem publizierte Untersuchung [7] unterstreicht den großen Einfluss erblicher Faktoren auf die Krebssterblichkeit (30%) und die Sterblichkeit generell (50%).
Der hohe Beitrag der Erblichkeit mutet insofern schlüssig an, als sogenannte single nucleotide variants (SNVs), die uns vererbt werden (also gewissermaßen unsere vererbte Konstitution ausmachen), in allen Regelwerken des menschlichen Organismus wirksam werden können. So kommt es in verschiedenen zellulären Programmen zu einer Vermengung der oben genannten separierten Einflüsse (hereditär, exogen, zufallsbedingt). Es wurden etwa SNVs beschrieben [8], die Einfluss auf DNA Reparaturmechanismen haben. Aufgrund einer durch bestimmte SNVs beeinträchtigten DNA Reparatur, werden die bei der Zellteilung zufallsbedingt auftretenden Fehler weniger effizient behoben, sodass die Krebsentstehung begünstigt wird (hereditärer Einfluss auf die Häufigkeit primär zufallsbedingter Mutationen). Andererseits sind SNVs bekannt [9], die den Metabolismus von Karzinogenen des Tabakrauches beeinflussen, also quasi deren Entgiftung entweder beschleunigen oder verzögern (hereditärer Einfluss auf die Schädlichkeit externer Faktoren). Als ein drittes Beispiel möchte ich unsere hormonelle Ausstattung erwähnen, die für das Risiko, an manchen Krebsarten zu erkranken, eine Rolle spielen kann. Aber welchem Einfluss sind unsere Hormone zuzuordnen? Hier ebenso mischen sich äußere und hereditäre Faktoren.
Resümee
So ergibt sich ein komplexes Bild, in dem sich die ursprünglich getrennten drei Einflüsse unentwirrbar vermengt haben. Können wir unter diesen Gesichtspunkten den Einflüssen Prozentzahlen zuordnen? Bei der adaptierten Rechnung mit 65% Zufall und 30% Erblichkeit bliebe für externe Faktoren nur mehr eine 5-%ige Restschuld an der Krebsentstehung. Ich glaube das können nur sehr grobe Schätzungen sein. Unter dem Strich steht für mich: Unsere Konstitution (SNVs) und Spielmeister Zufall spielen eine wesentliche Rolle in der Frage, ob während unserer Lebenszeit Krebs auftritt oder nicht. Das soll aber nicht heißen, dass es nicht wirksame präventive Strategien geben kann, um Krebs zu verhindern. Erstens liegt für einige Krebsarten der Beitrag externer Faktoren deutlich höher als der zuletzt angenommene Durchschnittswert von 5% (Beispiel Lungenkrebs und Tabakrauch), zweitens reicht oft ein kleiner Beitrag zur Reduktion der Mutationslast um einen Krankheitsausbruch zu verhindern und drittens sind zukünftig wohl auch Interventionen denkbar, um hereditäre Risikofaktoren auszugleichen wie auch die Akkumulation der im Replikationsprozess auftretenden Mutationen hintanzuhalten (etwa durch Strategien zur Verbesserung der DNA Reparatur).