Unlängst konnten Forscher aus Stanford zeigen, wie bestimmte Variationen im genetischen Code zu einem erhöhten Risiko beitragen, an Krebs zu erkranken [1]. Es handelt sich hierbei um sogenannte „single nucleotide variants“ (SNVs), also quasi um einen vertauschten Buchstaben im genetischen Code, wobei es mittlerweile gelungen ist, für verschiedene Krebsarten hunderte solcher Risiko SNVs zu identifizieren. Jede einzelne dieser Buchstabenvariationen trägt nur ein kleines Scherflein zum Krebsrisiko bei, finden sich aber mehrere dieser Varianten im genetischen Code eines Individuums, kann sich das Krebsrisiko doch deutlicher erhöhen. Viele dieser Risikovariationen liegen in regulatorischen Regionen der DNA, also nicht in Gensequenzen, die für Proteine kodieren.
Wie kommt es also dazu, dass diese im Sinne der Proteinkodierung stummen Sequenzen zur Krebsentstehung beitragen? Es handelt sich ja nicht um Krebsgene im eigentlichen Sinn, wie etwa die Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2, die in mutierter Form zu einem wesentlich erhöhten Brustkrebsrisiko führen.
Kurzer Einschub zu dem Brustkrebsgen BRCA1
Während das Risiko einer Frau während ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken bei etwa 13% liegt, geht man bei Trägerinnen von Keimbahnmutationen in BRCA1 von einem Risiko von 60-80% aus (ein etwa 5 bis 6-fach erhöhtes Risiko) [2]. BRCA1 kodiert für ein Protein, das während unseres Lebens wichtige Reparaturaufgaben an der DNA erfüllt, und wenn diese Funktion (durch eine Mutation im Gen) vermindert oder ausgeschaltet ist, ist die Entstehung von Brustkrebs begünstigt. Solche Hochrisiko-Genvarianten, wie etwa mutiertes BRCA1, die mit 50%-iger Wahrscheinlichkeit an die Nachkommen vererbt werden, sind mit den oben angeführten SNVs nicht gemeint.
Kurzer Einschub zu polygenic risk scores
Während die Hochrisiko-Genvarianten nur einen sehr kleinen Teil der Bevölkerung betreffen (mutiertes BRCA1 etwa 0.2-0.3% der Bevölkerung [3]), lassen sich mit sogenannten „polygenic risk scores“ Risikoprofile für größere Teile der Bevölkerung erheben. Dazu werden die oben genannten Risiko-SNVs genutzt. Das rechnerische Risiko ergibt sich daraus, wieviele der SNVs in einem Individuum gefunden werden können (also aus dem Zusammenspiel mehrerer SNVs [4]). In einer Untersuchung von Blutproben von etwas mehr als 400.000 (im wesentlichen primär gesunden) Teilnehmern der UK Biobank konnte mittels polygenic risk scores bei 40.4% der Personen ein mehr als doppelt so hohes Risiko identifiziert werden, an Krebs zu erkranken, bei 5.7% ein mehr als dreifach erhöhtes Risiko [5].
Weiter mit oben angeführter Arbeit
Die Forscher aus Stanford konnten nun mit ausgeklügelten Methoden zeigen, auf welche zellulären Regulations- und Signalwege diese nicht-kodierenden Risikovarianten Einfluss haben, zumindest für einen Teil dieser Varianten [1]. Untersucht wurden 4041 SNVs, die mit einem Risiko für 13 häufige Krebsarten behaftet sind (unter anderem Brustkrebs, Lungenkrebs, Dickdarmkrebs). Mittels einer Methode genannt „massively parallel reporter assays“ wurden 380 SNVs (das sind 9.4% der 4014 Ausgangs SNVs) dingfest gemacht, die in den Zelltypen, die den Ausgangspunkt der jeweiligen Kreberkrankung darstellen, aktiv sind.
Zielgene der SNVs aufgedeckt
Diese 380 SNVs wurden dann in einem zweiten Schritt mit Expressionsdatenbanken abgeglichen, um zu zeigen, welche Gene durch diese regulatorischen SNVs beeinflusst werden (auch andere Methoden wurden eingesetzt um eine Verbindung zu Protein-kodierenden Sequenzen aufzudecken). Durch Identifizierung von insgesamt 1169 Zielgenen dieser 380 regulatorischen Varianten konnten Proteinnetzwerke charakterisiert werden, die für das Risiko, während des Lebens eine Kreberkrankung zu entwickeln, von Bedeutung sind. Die Zielgene der regulatorischen SNVs kodieren für Proteine des Zellstoffwechsels, der DNA Reparatur, Apoptose und Zellkommunikation. Je nach der Arbeitsweise oder dem Funktionieren dieser Netzwerke ist die Entstehung einer Krebserkrankung während der Lebenszeit begünstigt oder nicht.
Zugegebenweise bleiben etwas mehr als 90% der SNVs durch diese Arbeit uncharakterisiert, aber zumindest gibt es einen Schritt, der unser Verständnis für die Erblichkeit von Krebserkrankungen erweitert, über die klassischen Fälle der echten Krebsgene hinaus. Möglicherweise besteht für einen gewissen Teil der SNVs keine echte Kausalität im Hinblick auf das Krebsrisiko, sondern lediglich eine Korrelation zu Krebs, mit unabhängigem mechanistischen Hintergrund der Karzinogenese [6].
Ein unvollkommener Dämon und Spielmeister Zufall
Wie beim Kartenspiel die Spielkarten an die Spieler, werden Gene und DNA Sequenzen bei der Zeugung an jedes Individuum verteilt, und unsere Karten (die Starthand) beinhalten schon gewisse Informationen über unser zukünftiges Leben. Aber beim Kartenspiel erhalten auch andere Spielteilnehmer Karten, und diese sind uns unbekannt. Diese anderen, uns unbekannten Karten, könnten in der bildlichen Analogie für all die Änderungen stehen, die unsere DNA im Laufe unseres Lebens durchläuft. Es sind dies Mutationsprozesse, die sich sehr partiell durch äußere Einflüsse erklären lassen, sonst aber dem Spielmeister Zufall folgen. Der unvollkommene Dämon in unseren Genen mag schon etwas über unser Schicksal wissen, aber in der Starthand ist der Spielausgang noch nicht festgeschrieben.